Здравствуйте, в этой статье мы постараемся ответить на вопрос: «FDA одобрило принципиально новое лечение сахарного диабета 1-го типа». Если у Вас нет времени на чтение или статья не полностью решает Вашу проблему, можете получить онлайн консультацию квалифицированного юриста в форме ниже.
Поскольку при сахарном диабете 1-го типа вырабатываются аутоантитела против островковых антигенов, то с позиции долгосрочного терапевтического эффекта следует обеспечить антиген-специфическую иммунную толерантность к островковым антигенам и обратить вспять аутоиммунный фенотип. Другими словами, необходимо сделать так, чтобы иммунная система начала более лояльно относиться к бета-клеткам, прекратив атаковать их.
«Пресиджен Актобайо» придумала способ индуцирования антиген-специфических регуляторных T-клеток (Treg), функция которых состоит в сдерживании аутореактивных T-лимфоцитов. Treg, мигрируя в воспаленную ткань поджелудочной железы и блокируя ее разрушение, ослабляют или устраняют процессы разрушения бета-клеток. В итоге стабилизируется или улучшается эндогенный синтез инсулина.
Эффективность и безопасность лечения
«Пресиджен Актобайо» осуществила клиническую проверку не только самого AG019, но и его сочетания с экспериментальным теплизумабом (teplizumab) — моноклональным антителом против CD3.
- Белок CD3 является корецептором, участвующим в активации T-клеток в процессе иммунного ответа. Теплизумаб связывается с эпитопом эпсилон-цепи CD3 (CD3E), экспрессирующей на зрелых T-лимфоцитах, тем самым модулируя патологические иммунные ответы. Итогом становится ингибирование аутореактивных T-клеток, причем без затрагивания регуляторных T-клеток. Другими словами, организуется возможность для восстановления состояния иммунной толерантности, предполагающей сдерживание атак T-лимфоцитов на бета-клетки.
В середине ноября 2022 года «Провеншн байо» (Provention Bio), стоящая за разработкой теплизумаба, заручилась его регуляторным одобрением: препарат «Тизилд» (Tzield, теплизумаб) предназначен для задержки начала третьей стадии сахарного диабета 1-го типа у взрослых и детей (8 лет и старше) с сахарным диабетом 1-го типа на второй стадии.
Гипергликемия при инсулинозависимом диабете ведет к нарушению работы всех внутренних органов, повышает уровень холестерина в крови. Паралич капилляров провоцирует дерматиты, трофические язвы, ретинопатию с исходом в полную слепоту.
Поражение мелких сосудов часто приводит к язвам, дерматитам, заболеваниям почек. Развивается полинейропатия. Среди наиболее опасных осложнений диабета 1 типа отмечаются:
- ОИМ;
- ОНМК;
- кетоацидоз с исходом в гипергликемическую кому;
- гангрена конечностей с ампутацией (диабетическая стопа);
- гипогликемия на фоне инсулинотерапии, опасная летальным исходом при уровне глюкозы ниже 3,3 ммоль/л.
Спровоцировать кому любого генеза способна неправильная дозировка инсулина, перенапряжение, стресс, погрешности в питании, алкоголь. Осложнения могут не убить человека, но оставить его инвалидом. Поэтому прекома, кома требует немедленного врачебного вмешательства, госпитализации в специализированный стационар.
Причины сахарного диабета 1 типа
Инсулинозависимый диабет первого типа относится к аутоиммунным заболеваниям, т.е. к тем, которые вызваны агрессивной реакцией иммунитета по отношению к собственным клеткам организма. К сожалению, причины такой реакции до сих пор неизвестны.
Большинство ученых склоняются к генетической предрасположенности и передаче заболевания по наследству. Также есть предположение о вирусной составляющей: в зоне риска люди, переболевшие серьезными вирусными инфекциями на фоне генетической предрасположенности к диабету.
Чаще всего инсулинозависимый диабет первого типа проявляется уже в детском или подростковом возрасте, реже – в зрелом. Диабетическая кома является крайним проявлением не пролечиваемого заболевания, ведь около половины пациентов не знают о своем заболевании до появления первых серьезных осложнений.
Симптомы сахарного диабета 1 типа
Поздние диагнозы и осложнения являются следствием того, что на первые симптомы часто обращают недостаточно внимания.
Среди основных первых симптомов можно перечислить:
- ощущение сухости во рту,
- постоянная жажда,
- частое мочеиспускание,
- нарушения сна по причине частых позывов к мочеиспусканию,
- общая слабость, вялость, быстрая утомляемость,
- потеря веса,
- ухудшение зрения.
Одно из частых осложнений инсулинозависимого диабета первого типа – кетоацитоз – является попыткой организма восполнить нехватку энергии (ведь глюкоза не усваивается) сжиганием жира, при котором выделяются кетоновые тела.
Присутствие в крови большого количества кетоновых тел токсично и проявляется следующими симптомами:
- запах ацетона изо рта,
- головокружение,
- рвота,
- боли в животе,
- учащенное сердцебиение,
- потеря сознания,
- кома.
Сахарный диабет возникает, по-видимому, вследствие сочетания нескольких факторов, в т.ч. вследствие генетической предрасположенности к заболеванию. Предполагается, что провоцирующими факторами могут стать вирусные инфекции, травмы, которые запускают механизмы патологического иммунного ответа, в результате происходит разрушение клеток поджелудочной железы, продуцирующих инсулин.
Сахарный диабет 1 типа обычно развивается у людей в возрасте до 20 лет. Заболевание не поддается терапии, но его можно контролировать ежедневными инъекциями инсулина.
Неконтролируемый сахарный диабет затрагивает почти на все органы. Когда организм неспособен утилизировать глюкозу, мозг и другие органы истощаются, даже при том, что человек может потреблять большое количество пищи. Организм старается восполнить необходимую энергию путем метаболизма жиров, что приводит к образованию кетонов – токсических веществ, которые могут оказывать повреждающее действие на мозг и вызывать кому.
На сегодняшний день сахарный диабет занимает первое место по распространенности среди эндокринных заболеваний. В мире насчитывается около 135 млн. больных сахарным диабетом и их количество ежегодно увеличивается на 5—7% [2]. В общем по состоянию на 2010 год число больных сахарным диабетом на нашей планете составляло 285 млн. человек, а к 2030 году предположительно удвоится [33]. В разных странах и регионах распространенность СД значительно варьирует. Известно, что заболеваемость СД 1 типа увеличивается с юга на север и с востока на запад. Высокий уровень заболеваемости отмечается в Скандинавских странах (Финляндии, Швеции, Дании), а наиболее редко СД встречается в странах Востока (Корея, Япония). В России число больных сахарным диабетом на 2010 г. составляло чуть более 3 млн человек и, согласно прогнозу, за ближайшие два десятилетия будет зарегистрировано 5,81 млн больных, при этом такое же число больных не будет выявлено [6]. Сахарный диабет относится к мультифакториальным заболеваниям, его развитие обусловлено сочетанием генетической предрасположенности и действием неблагоприятных факторов внешней среды. Т. к. за последнее время накопилось большое количество данных о влиянии генетических факторов на развитие сахарного диабета, является целесообразным их обобщить и представить цельную картину, сложившуюся на сегодняшний день в области изучения генетики сахарного диабета. Различают генетически (наследственно) обусловленные и не обусловленные генетически формы сахарного диабета. Генетически обусловленный сахарный диабет неоднороден. С учетом патогенеза можно выделить условно инсулинозависимый (I тип) и инсулиннезависимый (II тип) диабета. Данная статья посвящена первому типу сахарного диабета.
Антигенспецифичная терапия
Завершенные исследования
Антигенспецифическое предотвращение развития СД может быть достигнуто с помощью вакцин, пептидов, полученных из островковых антигенов, или полных белков р-клеток (см. табл. 3). Основной механизм, посредством которого может осуществляться действие аутоантигенов, это увеличение Т-регуляторных клеток, специфических для островков Лангерганса. Они подавляют пролиферацию и распространение аутоагрессивных Т-кле- ток, вероятней всего, посредством модуляции антигенпрезентирующих клеток (АПК) [47]. Основное преимущество антигенспецифичной терапии состоит в локальности ее воздействия, что сводит к минимуму побочные эффекты. Кроме того, эффект от ее применения длительный и не требует повторного вмешательства в иммунную систему.
Одним из основных аутоантигенов в процессе аутоиммунного поражения при СД 1-го типа является инсулин. После экспериментов на животных последовали клинические исследования на людях, и первые результаты применения инсулина для профилактики СД внушали ученым оптимизм. У людей, предрасположенных к СД, инсулин с профилактической целью впервые был использован в Joslin Diabetes Center, США [25]. В этой работе 5 родственников с высоким риском развития СД получали в течение 5 дней внутривенно инсулин каждые 9 мес в сочетании с ежедневными подкожными инъекциями инсулина. После 3 лет наблюдения у 1 из них и у 7 человек, отказавшихся от лечения, развился СД. Через 1 год после начала этой работы, в 1989 г., было инициировано другое рандомизированное контролируемое пилотное исследование, завершившееся в 1998 г. Критерии включения в исследование были схожи с таковыми в предыдущем исследовании: родственники 1-й степени родства в возрасте старше 4 лет, имеющие антитела ICA, снижение первой фазы секреции инсулина (ПФСИ) ниже 5-й перцентили, выявленные при внутривенном глюкозотолерантном тесте (ВГТТ), и нормальные показатели орального глюкотолерантного теста (ОГТТ). Из 1736 родственников больных СД было отобрано 17 человек, удовлетворявших этим критериям, из них 14 согласились принять участие в исследовании и были разделены на 2 группы: группу лечения инсулином и группу контроля. Инсулин вводили внутривенно в первые 7 дней и затем каждые 12 мес, подкожные инъекции инсулина продолжали в течение 6 мес, длительность исследования составила 7 лет. В результате 3 из 7 пациентов в группе, получавшей лечение, и 6 из 7 человек в контрольной группе заболели СД. Титры GAD, ICA, IA-2 при этом не изменились. Таким образом, оба исследования дали схожие результаты, однако малое количество участников не позволило сделать далеко идущих выводов, которые могли оказаться неправильными.
Получение положительных результатов по применению инсулина с профилактической целью инициировало начало новых, более глобальных исследований, таких, как Diabetes Prevention Trial (DPT-1). В исследовании DPT-1 (рандомизированное плацебо-контролируемое, двойное слепое) участвовало более 100 тыс. родственни ков 1-й и 2-й степени родства, у всех был проведен скрининг на риск развития СД. В исследовании использовался как парентеральный, так и пероральный путь введения инсулина. В результате эффективность применения инсулина с профилактической целью достоверно не была доказана ни при пероральном, ни при парентеральном введении. Однако исследователи не остановились на этом, отдельно была исследована подгруппа с высоким титром IAA, и их ждал неожиданный результат. Оказалось, что у лиц с высоким титром IAA (> 80 nU/ml) эффективность перорального инсулина была достоверно выше по сравнению с группой лиц, имеющих низкий титр IAA (39—79 nU/ml). Это способствовало началу нового исследования, инициированного преемником DPT- 1, “Diabetes TrialNet”, целью которого является детальное изучение потенциальной роли перорального инсулина в задержке или предотвращении развития СД у родственников больных СД с высоким титром IAA. Кроме того, в рамках » Diabetes TrialNet” проводятся и другие исследования по изучению этиологии и патогенеза СД (The Natural History Study of the Development of Type 1 Diabetes и Type 1 Diabetes Genetics Consortium), терапии, направленной на предотвращение развития диабета (Nutritional Intervention to Prevent Diabetes (NIP) Study), и иммунотерапии, направленной на сохранение остаточной секреции инсулина (CTLA-4 Ig (Abatacept) in Recent Onset Diabetes; The Rituximab Study и The MMF/DZB Study).
Антигеннеспецифичная терапия
Завершенные исследования
Исследователи предпринимали попытки использования с профилактической целью таких «безопасных» иммуномодуляторов, как БЦЖ, никотинамид, кетотифен и др. (см. табл. 4). Было продемонстрировано, что никотинамид предотвращает развитие СД у NOD-мышей [17, 50]. В присутствии никотинамида [3-клетки имеют большую устойчивость к токсическим агентам [30], действию макрофагов и их цитокинов [8, 26] и больший регенеративный резерв [51]. В [3-клетках грызунов основной целью никотинамида является фермент поли(АДФ-рибо- за)полимераза (ПАРП). Этот фермент может истощать внутриклеточный запас никотинамидадениндинуклео- тида (НАД+), когда активируется фрагментами поврежденной ДНК в поврежденных [3-клетках, для синтеза по- ли(АДФ-рибозы). Доказательством этому является отсутствие протективного действия никотинамида в островковых клетках с недостатком ПАРП [21].
Вакцинация БЦЖ также снижала частоту развития СД у NOD-мышей [38]. Кроме того имелись спорадические данные о протективном действии этой вакцины по отношению к (3-клеткам при введении сразу после манифестации СД [3]. На основании этого было выдвинуто предположение о профилактическом действии БЦЖ на диабет.
Также на основании результатов, полученных в лабораторных условиях на грызунах, исследовали профилактическое действие аглютеновой диеты [22]. Однако в клинических исследования на людях с высоким риском развития СД эффективность перечисленных «безопасных» ИТП фактически отсутствовала [7, 14, 19, 23, 28, 34].
Ингибитор Т-клеток циклоспорин также использовали с профилактической целью в минимальной дозировке [9]. На фоне его приема наблюдалась только задержка развития, но не предотвращение СД. Так, в контрольной группе все 9 человек заболели СД в течение 1 года. А в группе, получавшей лечение циклоспорином, 4 человека из 6 заболели СД на 5, 24, 24 и 47-й месяцы, а 2 оставшихся не заболели в течение 47 и 57 мес после начала исследования.
Механизм развития сахарного диабета первого типа
Он характеризуется абсолютным дефицитом инсулина, то есть его не хватает для выполнения своей функции. Такое заболевание диагностируется у детей и подростков, но необязательно с рождения. Основные причины подобной дисфункции поджелудочной железы – разрушение бета-клеток иммунной системой. Происходит оно постепенно – до появления первых признаков болезни может пройти от нескольких месяцев до нескольких лет. В редких случаях диабет первого типа развивается к 30 годам. Из-за этого его могут спутать со вторым типом.
Причина разрушения бета-клеток кроется в генетической предрасположенности и присутствии в организме аутоантигенов. В редких случаях процесс деструкции запускается под действием вирусов (энтеровируса Коксаки, краснухи или ВИЧ).
— Перебои с лекарственным обеспечением диабетиков, в принципе, регулярная история в России, — говорит петербурженка Елизавета Тиняева, юрист по защите прав пациентов с сахарным диабетом, самой ей диагноз поставили в детстве, 18 лет назад. — Ситуация усугубилась тем, что появились российские аналоги инсулина — и пациентам перестают выдавать оригинальные препараты. Эта проблема существует уже не первый год.
Дело в том, объясняет Елизавета, что у некоторых инсулинов закончилась патентная защита, и сразу после этого на рынке появился российский аналог.
— Проблема в том, что оригинальный инсулин нельзя заменять аналогом в силу медицинских показаний. Инсулин — это специфический медицинский препарат, условно говоря, это не но-шпа российская и зарубежная, выпил — и голова перестала болеть, — продолжает она. — Инсулин — более тонкое лекарственное средство, дозировки которого подобраны индивидуально под пациента с ювелирной точностью. И в 95% случаев замена одного препарата другим сопряжена с рисками. Допустим, человек 20 лет был на одном препарате, а теперь ему предлагают аналог. И поскольку госзакупки у нас на 3–6 месяцев, вполне возможна ситуация, что сейчас человек получит аналог, через три месяца — оригинальный препарат, еще через три — опять аналог… Сам механизм закупки ставит пациента под угрозу.
— Количество тест-полосок и игл, которые может получить диабетик, недостаточно для полноценной компенсации, — говорит петербурженка Алина Брейкина. — В моем случае нет необходимости их приобретать, потому что мониторинг сокращает число необходимых замеров сахара. С иглами сложнее. На два месяца, как правило, выписывают коробку в 100 игл. Нужно делать уколы одного инсулина два раза в день, второго — каждый раз, когда хочется поесть. Это минимум пять уколов при трехкратном приеме пищи. А, допустим, съел яблочко — это еще один укол. Считайте сами, сколько уколов получается. Так что иглы у нас используют больше одного раза — это общая практика. Хотя на них и указано, что они для однократного применения.
Особая озабоченность из-за игл опять же у родителей детей с диабетом.
— Недавно у нас бабушка пошла к эндокринологу, ей сказали, что по рецепту игл не будет вообще, — рассказывает москвичка Анна Пиотровская. — Речь про иглы для шприц-ручек — они 4-миллиметровые, такими колят детей, и худенькие взрослые их тоже используют, чтобы было менее травматично, меньше образовывалось шишек. Сказали, что бесплатно их не будет, а платно сложно найти. Но будут компенсировать затраты на них. Другой вопрос, что мы сейчас купили три упаковки по 100 игл в специализированном магазине для диабетиков — на два месяца хватит, а по официальному расчету — это на шесть месяцев.
Кладут ли людей с сахарным диабетом на лечение в стационар?
Всё зависит от конкретного случая. В основном пациенты с СД2 лечатся амбулаторно и регулярно посещают врачей для плановых обследований, однако если на фоне развития сахарного диабета происходит обострение сопутствующих заболеваний или происходит резкое ухудшение самочувствие больного, то его могут поместить в стационар.
Нужно отметить, что сахаросодержащая терапия не даёт гарантию стабильно низкого уровня глюкозы. Если уровень глюкозы повысился, это ещё не повод для госпитализации, правда, если повышение было единичным. Показаниями для помещения пациента в стационар могут служить следующие симптомы:
- быстрая и заметная потеря веса;
- постоянная жажда;
- обильное мочеиспускание;
- сухость кожи;
- обнаружение ацетона в моче.
В некоторых случаях пациента могут направить не на экстренную, а на плановую госпитализацию в стационар. Такое решение врач может принять, если:
- долгое время пациенту не получается подобрать эффективную схему лечения;
- пациенту понадобилась более интенсивная терапия из-за осложнений сахарного диабета;
- у пациента ухудшилось состояние из-за несоблюдения им рекомендованного режима питания и лечения.
Лечение сахарного диабета
Лечение — мониторинг уровня сахара в крови, инсулинотерапия, медикаментозная терапия сахароснижающими препаратами — зависит от типа диабета. Его дополняют правильное питание, поддержание нормального веса, регулярные физические нагрузки.
Лечение диабета I типа включает инсулинотерапию (инъекции инсулина или использование инсулиновой помпы), частое измерение уровня глюкозы в крови и подсчет углеводов; диабета II типа — в первую очередь модификацию образа жизни (снижение веса, физическая активность, здоровое питание), контроль уровня сахара в крови, холестерина и артериального давления, сахароснижающие препараты, инсулинотерапию.
Лечение гестационного диабета главным образом заключается в коррекции рациона, обеспечении регулярных физических нагрузок, тщательном контроля уровня сахара в крови; инсулинотерапия назначается только в некоторых случаях.
Если диагностирован предиабет, очень важно придерживаться здорового образа жизни, правильно питаться, нормализовать вес. Физические нагрузки (не менее 150 минут в неделю) и снижение массы тела всего на 7% могут помочь предотвратить или хотя бы отсрочить развитие диабета II типа. Если у вас все же отмечается высокий риск перехода предиабета в диабет, есть хронические заболевания (сердечно-сосудистые, неалкогольная жировая болезнь печени, синдром поликистозных яичников), врач может назначить сахароснижающие препараты, лекарства для контроля уровня холестерина, антигипертензивные препараты.
Эволюция человека: адаптивная инсулинорезистентность?
Тот факт, что в основе сахарного диабета 2-го типа лежат генетически закрепленные механизмы, заставляет нас обратить внимание на более поздние этапы эволюции, в первую очередь на то, как обстояли дела с энергетическим обменом в истории гоминид.
Как известно, эволюционные линии человека и нашего ближайшего «родственника» – шимпанзе – разошлись около 6 млн лет назад. Какие же изменения произошли в условиях жизни и питании наших предшественников, заложившие основы для развития таких «болезней цивилизации», как сахарный диабет?
Начнем с австралопитека (Australopithecus), образ жизни которого был характерен для высших приматов. Питание этого гоминида было преимущественно углеводным (листья, травы, фрукты), при этом ему приходилось потреблять большие объемы низкокалорийной пищи, чтобы получить необходимую для жизни энергию. Объем мозга австралопитека составлял всего 440 см3, и шедевры его творческой активности до нас не дошли, очевидно, потому, что они и вовсе не существовали.
У человека умелого (Homo habilis) объем мозга составлял уже примерно 650 см3. В его пище, предположительно, появлялось все больше животного белка и жира, иначе ему было бы трудно развить такую энергетически «затратную» структуру, как головной мозг. Питание человека работающего (Homo ergaster), жившего 1,8–1,5 млн лет назад, стало еще более калорийным, в том числе за счет охотничьей добычи. Как результат – увеличился размер тела и примерно в два раза мозга.
Неолитическая революция: плюсы и минусы сельского хозяйства
Радикальные изменения в образе жизни и питании человека, которые могли стать предпосылкой эпидемии сахарного диабета, начали происходить примерно 15–10 тыс. лет назад. Этот период, известный как неолитическая сельскохозяйственная революция, ознаменовался переходом охотников, кочевников и собирателей к оседлой жизни. Зарождение и развитие центров земледелия в разных уголках планеты привели к изменению структуры питания, что, в свою очередь, выразилось в резком увеличении доли злаков, потреблении молока (чего не было в каменном веке) и доступности еды в целом.
Некоторые не слишком приятные последствия перехода от так называемой диеты каменного века к неолитической мы ощущаем до сих пор. Например, вскармливание грудных детей коровьим молоком стало фактором риска аутоиммунных болезней (в частности, сахарного диабета 1-го типа), а непереносимость белка глютена злаков – одной из наиболее частых форм пищевой аллергии у современного человека.
Самое яркое различие между диетами состояло в резком увеличении потребления углеводов, в том числе быстрых, и не менее резком сокращении потребления клетчатки. Впоследствии в питании все бóльшую роль стали играть продукты, совершенно немыслимые для наших предков: рафинированные углеводы, растительные масла, переработанные злаки и молочные продукты. В наши дни доля таких продуктов в рационе доходит до 70 %, и все они требуют быстрого и значительного выброса инсулина, что означает большую нагрузку на бета-клетки поджелудочной железы.
В каком направлении мог происходить отбор генов, связанных с диабетом, в последние несколько тысяч лет? Мог ли наш геном адаптироваться к изменению образа жизни и структуры питания? Есть мнение, что 10 тыс. лет, которые прошли после неолитической революции, – слишком малый период, чтобы в геноме произошли адаптивные изменения. Однако мы знаем примеры такой позитивной селекции – гены ферментов лактазы, позволяющей взрослым людям питаться коровьим молоком, и амилазы, отвечающей за метаболизм крахмала. В геноме неандертальцев имелась лишь одна копия гена амилазы, тогда как в геноме современных людей их множество, что важно при нашем высокоуглеводном питании.